Forschungsprojekte

Die kardiovaskulären, neurologischen und metabolischen Forschungsverbünde am Standort werden vermehrt Einzelzellsequenzierungen an, was einen Übergang zu sehr großen und komplexen Datensätzen mit sich bringt. Um zukünftig disziplinübergreifend koordinierte Schritte in Richtung translational-fokussierter Forschung auf Basis solcher Datensätze zu unternehmen, sollen zuverlässige und skalierbare Analysepipelines als standardisierte Plattform etabliert werden und entsprechende interne und externe Datensätze zur kontinuierlichen Validierung und weiteren Exploration vorgehalten werden. Der Fokus liegt hierbei auf der Integration der Einzelzellanalysen auf Transkript oder Chromatinebene mit weiteren Datensätzen (z. B. Ergebnissen aus experimentellen Modellen, funktionellen Assays an in vitro isolierten Zellpopulationen, sowie Untersuchungen mittels Proteomik und Metabolomik), insbesondere auf der Ebene von Pathways und biologischen Netzwerken.

Principal Investigators:

• Prof. Dr. Maria Grandoch
• Prof. Dr. Gunnar Klau

Co-Principal Investigators

• Prof. Dr. Jens W. Fischer
• Prof. Dr. Norbert Gerdes
• Prof. Dr. Axel Gödecke
• Prof. Dr. Jürgen Schrader
• Prof. Dr. Dr. Dr. Sven G. Meuth

Postdoc

• Dr. Alexander Lang

Kardiovaskuläre pathologische Prozesse (z.B. Atherosklerose, Aneurysma, Myokardinfarkt, Schlaganfall) sind oft begleitet von einer Infiltration der Läsionen durch verschiedene Immunzellpopulationen (z.B. T-Zellen, Makrophagen), die dabei ihren funktionellen Phänotyp und ihre metabolische Aktivität ändern. Solche Veränderungen sollen über bereits erhobene und zukünftige Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten (Bezug zu P1) aus experimentellen Modellen kardiovaskulärer Erkrankungen analysiert werden. Insbesondere sollen Ansätze aus der Forschung zum Stoffwechsel von Pflanzen- und Bakterienzellen auf Säuger- und letztlich humane Zellen übertragen werden, ausgehend von einer Integration der Transkriptomdaten mit Metabolomdaten aus funktionellen Stoffwechselmodellen Ziel dieses transdisziplinären Ansatzes ist die Aufklärung von Verknüpfungen zwischen krankheitsassoziierten metabolischen Phänotypen bestimmter Immunzellen, deren Genexpression, epigenetischer Erreichbarkeit sowie der Lokalisation im entsprechenden erkrankten Gewebe (spatial transcriptomics).

Principal Investigators:

• Prof. Dr. Norbert Gerdes
• Prof. Dr. Martin Lercher

Co-Principal Investigators

• Prof. Dr. Jürgen Schrader
• Prof. Dr. Björn Usadel
• Prof. Dr. Dr. Dr. Sven G. Meuth

Postdoc

• Dr. Tin Yau Pang

Der Effekt des Metaboloms auf die Zellen und Zellverbände (Morphom) der kardiovaskulären Gewebe, sowie umgekehrt des Morphoms auf das Metabolom, hinterlässt Spuren und Muster, die durch sensitive nicht-invasive bildgebende Verfahren (Spektroskopie, Parametrie, attenuation indices) detektiert werden können. Die Erkennung von quantifizierbaren Mustern mittels multiparametrischem MRT in der pathophysiologischen Kette der atherosklerotischen Gefäßerkrankung (koronarvaskuläre Inflammation, Atherothrombose und schließlich Endorganschaden) oder der Herzmuskelentzündung (Myokarditis¹⁰ oder Transplantatabstoßung) ist für die Risikostratifizierung von Patient*innen bedeutsam. Auf den Bilddatensätzen der klinischen (Anhang 2) und kleintierexperimentellen (SFB 1116, TR 259) Kohorten werden neuronale Netze zur Segmentierung und Klassifikation trainiert und anschließend auf Zweitdatensätzen validiert. Der Algorithmus wird dann hinsichtlich seiner Robustheit untersucht und auf weitere Kohorten ausgedehnt. Auf diese Weise werden die Stoffwechselanalysen von P2 in diesem Projekt weitergeführt und dann in Zusammenarbeit mit P4 in klinischen Kohorten untersucht (s.u).

Principal Investigators:

• Prof. Dr. Ulrich Flögel
• Prof. Dr. Stefan Harmeling

Co-Principal Investigators

• Prof. Dr. Malte Kelm
• PD Dr. Florian Bönner

Postdoc

• Dr. Iman Marivani

Der kardiogene Schock ist eine initial durch Herzversagen verursachte lebensbedrohliche Multisystemerkrankung mit hoher Letalität. Dabei kommt es zu gravierenden metabolischen Veränderungen, die letztlich zum Multiorganversagen führen. Der Einfluss und die Interaktion von Komorbiditäten wie Diabetes, Niereninsuffizienz, Leberstörungen und körperlicher Gebrechlichkeit sind bis heute unverstanden. Es bedarf multimodaler Analysen des Stoffwechsels mit einem Wechselspiel aus unsupervidierten (zur Identifikation von Subgruppen und Charakterisierung ihrer Verläufe) und supervidierten (zur Zuordnung zu den entsprechenden Gruppen) Algorithmen. Über Cluster-Verfahren werden robuste Subgruppen identifiziert und hinsichtlich ihres Outcomes charakterisiert. Es sollen dann wachsende Zeitserien verwendet werden um den Verlauf der Vorhersageleistung zu charakterisieren und den frühestmöglichen Zeitpunkt einer Zuordnung zu Outcome-relevanten Gruppen zu identifizieren. Letztendlich werden beide Ansätze kombiniert indem für neue, individuelle Patient*innen die Subtyp-Zuordnung vorgenommen und in die Vorhersage integriert wird.

Principal Investigators:

• Prof. Dr. Dr. Christian Jung
• Prof. Dr. Simon B. Eickhoff

Co-Principal Investigators

• Prof. Dr. Artur Lichtenberg
• Prof. Dr. Malte Kelm

Postdoc

• Dr. Nicolás Nieto

Makrophagen, die in vitro aus Knochenmark-Monozyten von hyperglykämischen, hyperinsulinämischen Mäusen ausdifferenziert werden, weisen ein verändertes Polarisierungsverhalten auf. Äquivalent dazu kommt es im Kontext der Neuroinflammation zu einem Reprogramming des intrazellulären Metabolismus von Mikroglia, wodurch ihre immunologischen Funktionen wie Zytokinproduktion und Phagozytose stimuliert werden, die wiederum den Prozess der Inflammation weiter verstärken. Dies legt die Bildung eines „metabolischen Gedächtnisses“ durch epigenetische Mechanismen nahe. Ziel der Untersuchungen ist es, metabolisch induzierte Chromatin und Transkriptionsveränderungen zunächst im Mausmodell zu identifizieren und unter Einbeziehung von Pathway-Informationen zu modellieren. Mit Methoden des maschinellen Lernens (z.B. multi-task learning) findet dann ein Transfer dieser „metabolischen Signatur“ auf den Menschen statt. So wird die Konservierung dieser Signatur in Monozyten von Patient*innen mit Hyperglykämie und subklinischer Inflammation untersucht, ihr Einfluss auf die zirkulierenden Monozyten-Populationen nach akutem Myokardinfarkt bestimmt und somit auf ihren prognostischen Nutzen hin geprüft.

Principal Investigators:

• Prof. Dr. Axel Gödecke
• Prof. Dr. Gunnar Klau

Co-Principal Investigators

• Dr. Peter Ebert
• Prof. Dr. Tobias Marschall
• Prof. Dr. Michael Roden
• Prof. Dr. Dr. Dr. Sven G. Meuth

Postdoc

• Dr. Mugdha Srivastava

Diabetes mellitus ist eine heterogene Krankheit mit Unterschieden im Risiko für Komorbiditäten und Komplikationen. Mittels einfacher klinischer Parameter konnten die Haupt-Diabetes-Typen (Typ-1- und Typ-2-Diabetes) bereits in Subtypen (Cluster) unterteilt werden. Die Clusteranalysen ermöglichen eine präzise Identifizierung von Risikofaktoren einer rapiden Progression von Komplikationen. Durch die Einrichtung spezifischer Datenanalysen werden (integrative) Vorhersagemodelle innerhalb der prospektiven longitudinalen Patientenkohorte der Deutschen Diabetes Studie durchgeführt werden. Hierbei werden wir mittels KI typische klinische Parameter, komplexe Stoffwechselparameter, als auch Metabolomics- und Genomicsdaten anhand von Stoffwechselkarten für die genaue Identifikation von Risikopatientengruppen integrieren, um so maßgeschneiderte Prävention, Diagnose und Therapie des Diabetes und seiner Komplikationen zu ermöglichen.

Principal Investigators:

• Dr. Oana Patricia Zaharia
• Prof. Dr. Björn Usadel

Co-Principal Investigators

• Prof. Dr. Michael Roden
• Prof. Dr. Dr. Svenja Caspers

Postdoc

• Dr. Christian Binsch

Die zellulären Mechanismen der Manifestation des Diabetes und assoziierter Organschäden sind noch weitgehend ungeklärt. Die Analyse der dynamischen Adaptation an metabolische Bedingungen, sowie der individuellen Selbstregulation von Stoffwechselprozessen im Spannungsfeld zwischen genetischer Prädisposition und multidimensionalen Umweltbedingungen ermöglicht es, metabolische Weichen zu identifizieren, die über klassische Biomarker hinausgehend Konzepte zur Pathophysiologie des Diabetes beschreiben. Transformation und Modell-basierte Integration von Daten generiert aus Multi-omics-Ansätzen, Visualisierung von gewebsspezifischen dynamischen Flussraten auf zellulärer Ebene mittels Multikern-Magnetresonanzspektroskopie, Respirometrie und Tracer-Dilutionstechniken werden mit intensiver metabolischer Phänotypisierung (prä)klinischer Modelle und Parametern der Interorgankommunikation kombiniert. Ziel ist die Entwicklung therapeutischer Konzepte für Prävention des Diabetes und seiner Komplikationen.

Principal Investigators:

• Dr. Sofiya Gancheva
• Prof. Dr. Tobias Marschall

Co-Principal Investigators

• Dr. Maria Apostolopoulou
• Dr. Daniel Dörr
• Prof. Dr. Martin Lercher
• Prof. Dr. Björn Usadel

Postdoc

• Dr. Polina Lipaeva

Der Skelettmuskel hat eine kritische Funktion bei der insulin-regulierten Glucoseaufnahme, deren Störungen der Entwicklung des Typ-2-Diabetes mellitus vorausgehen. Sportintervention verbessert bei vielen Patient*innen („responder“) die Insulinwirkung durch nicht genau verstandene Mechanismen. Im Projekt werden Muskelzellen von stoffwechselgesunden und insulinresistenten Spendern untersucht, um den Einfluss von genetischer Prädisposition und Sportintervention bei der Diabetesentstehung zu untersuchen. Dazu werden genetische, genomische und epigenetische Datensätze (DDZ, BMFZ, WGGC) mit mitochondrialen Energiemetabolismus -‘state-of-the-art’-Fluoreszenzmikroskopie- und Phosphoproteomics-Daten von präklinischen (Zell/Tiermodelle, UKD) und klinischen Bioproben (Muskelbiopsien, DDZ) verknüpft, um Störungen der Insulinwirkung auf Patientenebene in silico zu lokalisieren und so präzisere Therapiezuweisung bei Diabetes sowie neue pharmakologische Ansätze zu ermöglichen.

Principal Investigators:

• Prof. Dr. Hadi Al-Hasani
• Prof. Dr. Tobias Marschall

Co-Principal Investigators

• Prof. Dr. Dagmar Wieczorek
• Prof. Dr. Axel Gödecke
• Prof. Dr. Andreas Reichert

Postdoc

• Dr. Stephan Majda

Metabolische Lebererkrankungen (NAFLD) können bei manchen Patient*innen fortschreiten zu einer Leberzirrhose und schließlich einem hepatozellulären Karzinom (HCC). Zurzeit ist unklar, welche Patient*innen ein besonderes Risiko haben, einen Progress zu erleiden, wodurch gezielte Überwachungs- und Präventionsmaßnahmen erschwert sind. In dem geplanten Projekt sollen – aufbauend auf Vorarbeiten in der gastroenterologischen Onkologie – Deep-Learning-Algorithmen zur Risikoprädiktion anhand histologischer Biopsien von NAFLD Patient*innen trainiert und gegen histologische Schnitte aus Lebern gesunder Körperspender*innen validiert werden. Anhand von “Reverse Engineering” sollen dadurch histologische Areale in den Schnitten charakterisiert werden, die eine besonders hohe prädiktive Power haben, um so Rückschlüsse auf pathophysiologische Zusammenhänge zu erhalten (“explainable AI”).

Principal Investigators:

• Prof. Dr. Tom Lüdde
• Prof. Dr. Dr. Svenja Caspers

Co-Principal Investigators

• Prof. Dr. Stefan Harmeling
• Dr. Jakob Nikolas Kather

Postdoc

• Dr. James Alex Brooks

Das in Projekt 9 beschriebene Fortschreiten der NAFLD hin zu NASH, Fibrose, Zirrhose und HCC wird durch eine Reihe von Risikofaktoren, darunter genetische Varianten, beeinflusst und stellt einen möglichen Ansatzpunkt für zukünftige Therapien dar. Aufbauend auf der in der Klinik für Gastroenterologie vorhandenen Kohorte soll anhand von genetischen (PNPLA3, TM6SF2, GCKR, MBOAT7, HSD17B13, MARC1, etc) und metabolischen Faktoren eine Risikostratifizierung erarbeitet werden, die eine Einteilung der Patient*innen in Subgruppen mit niedrigem bzw. hohem Progressions- bzw. HCC-Risiko erlaubt. Diese Risikoscores sollen dann auf eine im Aufbau befindliche prospektive Kohorte angewendet werden und systematisch mit den Ergebnissen aus Projekt 9 kombiniert werden.

Principal Investigators:

• Prof. Dr. Verena Keitel-Anselmino
• Prof. Dr. Tobias Marschall

Co-Principal Investigators

• Prof. Dr. Tom Lüdde
• Prof. Dr. Dagmar Wieczorek

Postdoc

• Dr. Arda Söylev

In verschiedenen Modellen der experimentellen, autoimmunen Enzephalomyelitis und des ischämischen Schlaganfalls führen Entzündungsreaktionen zu Netzwerkschäden im Zentralnervensystem (ZNS). Hierbei spielen die verschiedenen ZNS-residenten Zellen aber auch infiltrierende Immunzellen eine wesentliche Rolle. Zeitgleich wissen wir, dass Inflammation mit metabolischen Shifts assoziiert ist, die wiederum das Immunsystem beeinflussen und epigenetisch modifizieren können. Neben immunologischen, histologischen und elektrophysiologischen Methoden sollen über die Verwendung von Transkriptom-, Proteom- und Metabolomanalysen der einzelnen, isolierten Zelltypen Wechselwirkungen zwischen den Zellkompartimenten untersucht werden. Durch diese Kombination an Methoden soll eine zeitlich und örtlich hochaufgelöste Beschreibung der pathophysiologischen Prozesse erreicht werden, um im Sinne der Translation entsprechende molekulare Zielstrukturen für Diagnostik und Therapie ableiten zu können. Als weitere Translation in die Klinik sollen Proteom- und Metabolom-Signaturen von Multiple Sklerose- sowie Schlaganfallpatient*innen mit metabolischem Syndrom identifiziert, nach BMI-Quartilen sortiert und mit dem klinischen Krankheitsverlauf korreliert werden.

Principal Investigators:

• Prof. Dr. Dr. Dr. Sven G. Meuth
• Prof. Dr. Alexander Dilthey

Co-Principal Investigators

• Prof. Dr. Tobias Marschall
• Prof. Dr. Björn Usadel

Eine Herausforderung in der Verlaufsbeobachtung und -prädiktion chronisch progredienter bzw. schubförmiger Erkrankungen sind die relativ langen Intervalle zwischen den Arztkontakten. Stellen sich Patient*innen aber erst bei eingetretener Verschlechterung vor, sind präventive Möglichkeiten limitiert. Ziel dieses Projektes ist die Entwicklung, Implementierung und Evaluation eines neuen Ansatzes basierend auf regelmäßiger detaillierter pathophysiologischer Charakterisierung mit kontinuierlicher telemedizinischer Verfolgung über die JuTrack Platform zur Entwicklung von prädiktiven Modellen zur Früherkennung klinischer Verschlechterung. Hierzu soll eine neue Kohorte aufgebaut werden, die regelmäßig klinisch und immunologisch charakterisiert wird (Stratifikation des Basisrisikos) und dann kontinuierlich nachverfolgt (Anpassung der Vorhersage auf Basis der aktuellen Verfassung) wird. Die Integration von Multi-Omics Daten (Transcriptomics, Proteomics, Metabolomics) kann hier dem molekularen Verständnis zugrundeliegender immunometabolischer Mechanismen dienen, mit dem Ziel der Identifikation bestimmter Biomarker (z.B. von Immunzellsignaturen oder Komplementsignaturen) als klinische Prädiktoren sowie therapeutischer Target-Strukturen.

Principal Investigators:

• Prof. Dr. Dr. Dr. Sven G. Meuth
• Prof. Dr. Simon B. Eickhoff

Co-Principal Investigators

• Prof. Dr. Dr. Svenja Caspers
• PD Dr. Jürgen Dukart
• Prof. Dr. Stefan Harmeling

Postdoc

• Dr. Somayeh Maleki Balajoo